Il y a autant de formes de lupus systémique que de patients et la prise en charge de la maladie sera adaptée au cas par cas. Le traitement de fond à proposer à tous les patients, sauf contre-indication, repose sur l'hydroxychloroquine, plus rarement sur la chloroquine.

Le traitement des poussées doit être adapté à leur gravité. Le plus souvent, le traitement des formes mineurs repose sur l'hydro chloroquine voire la chloroquine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus rarement l'aspirine, et si besoin, des corticoïdes à faible dose. 

Le traitement des formes sévères repose sur la corticothérapie seule ou associée aux immunosuppresseurs ( mycophénolate mofétil, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate…). 

Dans tous les cas, il faut associer des mesures non médicamenteuses :

• proposer  à des séances d'éducation thérapeutique,
• apprendre à se protéger du soleil,
• comprendre l'importance de bien suivre son traitement de fond…

La fréquence du suivi varie en fonction de la sévérité et de l'ancienneté du lupus systémique : plus le lupus est calme et ancien plus les consultations s'espacent. Les consultations spécialisées pour le lupus peuvent ainsi être programmées de tous les mois à une fois par an en général. 

Les traitements des maladies auto-immunes systémiques rares reposent sur les anti-inflammatoires et les immunosuppresseurs. Les corticoïdes sont le plus souvent utilisés pour lutter contre l’inflammation.                                Il est parfois nécessaire d’associer aux corticoïdes un ou des traitements immunosuppresseurs : ces traitements vont diminuer l’activité du système immunitaire pour diminuer l’activité de la maladie.
Le traitement des maladies auto-immunes passe aussi par le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires, et par la prévention des complications telles que les infections (notamment par la vaccination).                                        Enfin il ne faudra pas oublier le supplément en vitamine D en cas de carence pour prévenir l’ostéoporose cortico-
induite.

Par ailleurs, il existe aujourd’hui de nombreuses biothérapies qui permettent de maîtriser les symptômes des maladies auto-immunes (recours lorsque la maladie est à une forme sévère et ne répond plus aux immunosuppresseurs).